Sultan Dördüncü Murâd Han, Safevî saldırılarının önüne geçmek için ordunun başında sefere karar verip, hazırlıkları tamamladı. 18 Mart 1635’te Revan Seferine çıkan Dördüncü Murâd Han, önceden tesbit ettirdiği zorbalardan yolu üzerindekileri cezâlandırdı.
27 Temmuz 1635’te Revan önlerine ulaştı. Sefer boyunca ordunun başında bulunup, askerlerle alâkadar olan, kuvvet, heybet ve dehşetinden ürkülen Sultan Murâd Hana ordu içinde büyük bir emniyet ve hürmet hissi uyandı. 28 Temmuz 1635 gecesi başlatılan Revan kuşatmasında bütün muhârebe plânları tatbik edildi. Sultan Murâd Hanın kuşatmanın ilk gecesi yaralanan askerleri ateş hattından geriye çektirerek hastahâne çadırlarında, cerrahlar tarafından tedâvi ettirip, ilâçlarının verilmesini emretmesi ve top atışlarında bulunması askerleri coşturdu.
Revan kalesini düşürmek için yapılacak umûmî taarruz öncesinde Safevîler vire ile teslim olmak istediklerini bildirdiler. 8 Ağustos 1635’te Revan kale muhâfızı Emirgûneoğlu Tahmasp Kulu Han, Sultan Murâd Hana kaleyi teslim etti. Revan Kalesi tâmir edilip, içine on iki bin asker ve yeteri kadar cephâne konularak muhâfızlığına Vezir Murtaza Paşa bırakıldı. 11 Eylül 1635’te Tebriz şehri tekrar zaptedildi.
Safevî ordusu, Osmanlılarla meydan muhârebesine cesâret edemediğinden karşılaşılmadı. Aras Nehri taraflarındaki Zeynelli aşîretinden bin kadar nüfûsun, Pasin-Erzurum, Tercan-Erzincan taraflarındaki boş arâzilere iskân edilmesi emrolundu. Van ve Diyarbakır’da kalan Sultan Murâd Han, Revan Seferine çıkışından on ay sonra 27 Aralık 1635’te İstanbul’a döndü. Osmanlı ordusunun doğudan ayrılmasıyla; Safevîler, hududa tecâvüz ederek 1 Nisan 1636’da Revan’ı işgâl ettiler.
2 Şubat 1637’de sadrâzamlığa getirdiği Bayram Paşayı Doğu Seferi serdarlığına tâyin eden Sultan Murâd Hanın kendisi de hazırlıklara başladı ve 8 Mayıs 1637’de Bağdat Seferine çıktı. 16 Kasım 1638’de kuşatmanın başladığı sırada Pâdişâhtan, daha önce ele geçirilmiş bulunan İmâm-ı A’zam türbesini ziyâret etmesi istendi. Ancak Sultan; “Bağdat, sapıkların pis ayaklarıyla kirlenirken, gidip o yüce İmâmı ziyâretten hayâ ederim.” cevâbını verdi. Derhâl tertibât alarak muhâsaraya başladı.
Şehirde Bektaş Han Türkmen’in kumandasında 40.000 kişilik bir Safevî garnizonu bulunuyordu. Şâh Sâfî ise, atlı kuvvetleriyle Kasr-ı Şîrîn’de olup Osmanlı muhâsarasını gün gün tâkip etmesine rağmen müdâhaleye cesâret edemiyordu. Sultan Murâd Han, 12.000 sipâhiyi İran içlerine sokup Şehriban bölgesini çiğnettiği hâlde, Şâhı savaş meydanına çekemedi. Şâh, Bağdat’taki büyük kuvvetlerine güveniyor, Pâdişâhın muhâsaradan bıkınca çekilip gideceğini zannediyordu.
Pâdişâhın ve seksen altı yaşındaki şeyhülislâm Yahyâ Efendinin de ön safta olduğu bu kuşatmada dehşetli vuruşmalar oldu. Muhâsaranın otuz yedinci gününde ön saflarda yalın kılıç kahramanca çarpışarak askeri coşturan Sadrâzam Tayyar Mehmed Paşa, birkaç kuleyi ele geçirdiği sırada alnından vurularak şehit oldu. Yerine sadârete getirilen Kemankeş Mustafa Paşa, selefi gibi gayret edip birkaç kuleyi daha ele geçirdi.
Bu muvaffakiyetler üzerine muhâsaranın otuz dokuzuncu günü umûmî taarruza karar verildi. Sabah erkenden başlayan şiddetli hücum karşısında kale teslim oldu.Böylece on dört sene on bir ay önce bir ihânet sebebiyle Safevîlerin eline düşen Bağdat artık kesin olarak Osmanlı idâresine geçti.Sultan Dördüncü Murâd Han, ilk iş olarak İmâm-ı A’zam ve Seyyid Abdülkâdir-i Geylânî hazretlerinin kabr-i şerîflerini ziyâret etti. Bu büyük zâtların türbeleri, sapık düşünceli Safevîler tarafından tahrip edilmiş ve eşyâları yağmalanmıştı. Pâdişâh emir verip bütün kabirlerin ve eserlerin tâmirini bildirdi.
Şeyhülislâm Yahyâ Efendiyi de, bu işlere nezâret etmekle vazîfelendirdi. Bu zaferden sonra Bağdat fâtihi diye anılan Dördüncü Murâd Han ordu ile Sadrâzam Mustafa Paşayı Bağdat’ta bırakarak İstanbul’a döndü. Sadrâzam Kemankeş Mustafa Paşa, büyük bir kuvvetle İran içlerine doğru harekete geçtiği sırada Şâhın barış isteği ile gönderdiği elçiler geldi.
SadrâzamKemankeş Mustafa Paşayla İran murahhasları Saru Han ve Muhammed Kuli Han arasında yapılan görüşmeler sonrasında, aşağı yukarı bugünkü Türk-İran sınırının tesbit edildiği Kasr-ı Şîrîn Antlaşması imzâlandı (17 Mayıs 1639). Bu antlaşmaya göre; Bağdat, Basra ve Şehr-i zûr havâlisinden mürekkep Irak-ı Arap Osmanlılarda, Erivan Safevîlerde kaldı. Ayrıca Safevîlerin gerek Irak, gerekse Kars, Ahıska ve Van taraflarına saldırmayacakları, Eshâb-ı kirâmı kötülemeyecek leri de antlaşma şartları içinde yer almıştı. Sultan Murâd Han, doğuda İran’la meşgulken, batıdaki hâdiselerden de günü gününe haber alıyordu.
Bilhassa Venediklilerin hudut tecâvüzlerine karşı bu Cumhûriyetle bütün ticârî münâsebetlerin kesilmesini ve hemen savaş açılmasını emretti. Ancak bu sırada damla hastalığından muzdarip bulunan Sultanın durumu ağırlaştı. Bunun üzerine Dîvân, emri çeşitli bahânelerle on üç gün geciktirdi. Bu arada Venedik elçisi gelip, dîvânın bütün şartlarını kabûl etti ve savaş durduruldu.
Nitekim çok geçmeden pâdişahın hastalığı daha da artarak 8/9 Şubat 1640 günü, güneş battıktan sonra İmâm Yûsuf Efendi Yâsîn-i şerîf okurken vefât etti. Sultanahmed Câmii avlusunda Şeyhülislâm Yâhya Efendinin imâmlığında müezzinlerin “Er kişi niyyetine!” nidâları ve Müslümanların gözyaşları arasında kılınan cenâze namazından sonra babası Birinci Ahmed Hanın türbesine defnedildi.